Fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme - Physiologically based pharmacokinetic modelling

Fizyolojik temelli tüm vücut modelinin grafik gösterimi. Burada yedi doku / organ bölmesine ayrılır: beyin, akciğerler ve kalp, pankreas, karaciğer, bağırsak, böbrek ve yağ / kas dokusu. İlgili bir maddenin kan akışları, Q ve konsantrasyonu [X] tasvir edilmiştir.

Fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme , sentetik veya doğal kimyasal maddelerin insanlarda ve diğer hayvan türlerinde emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını (ADME) tahmin etmek için matematiksel bir modelleme tekniğidir. PBPK modellemesi, farmasötik araştırma ve ilaç geliştirmede ve kozmetikler veya genel kimyasallar için sağlık riski değerlendirmesinde kullanılır.

PBPK modelleri, karmaşık ADME süreçlerinde yer alan fenomenlerin anatomik, fizyolojik, fiziksel ve kimyasal tanımlarını matematiksel olarak kopyalayarak mekanik olmaya çalışır. Bu modellerde büyük ölçüde artık sadeleştirme ve deneycilik mevcuttur, ancak bunlar klasik, deneysel işlev tabanlı farmakokinetik modellere kıyasla genişletilmiş bir uygulanabilirlik alanına sahiptir . PBPK modellerinin tamamen öngörücü kullanımları olabilir, ancak istatistiksel çıkarım gibi diğer kullanımlar, karmaşık modellerle başa çıkabilen Bayes istatistik araçlarının geliştirilmesiyle mümkün hale getirilmiştir. Bu, hem toksisite risk değerlendirmesi hem de terapötik ilaç geliştirme için doğrudur.

PBPK modelleri , vücudun anatomik ve fizyolojik yapısına ve bir dereceye kadar biyokimyaya öncelikli olarak güvenmeye çalışır . Genellikle, önceden tanımlanmış organlara veya dokulara karşılık gelen bölmeleri olan, kan veya lenf akışlarına karşılık gelen (daha nadiren difüzyonlara) ara bağlantılara sahip çok bölmeli modellerdir . Her bölmedeki madde konsantrasyonu veya miktarı için bir diferansiyel denklem sistemi yazılabilir ve parametreleri, bilimsel yayınlarda bilgi bulunan kan akışlarını, pulmoner ventilasyon oranını, organ hacimlerini vb. Temsil eder. Aslında, vücut hakkında yaptıkları açıklama basitleştirilmiştir ve karmaşıklık ile basitlik arasında bir denge kurulması gerekir. Parametre değerleri hakkında ön bilginin toplanmasına izin vermenin avantajının yanı sıra , bu modeller aynı zamanda türler arası transpozisyonları veya bir uygulama modundan diğerine ekstrapolasyonu kolaylaştırır ( örneğin , inhalasyondan oral). Memeli vücudundaki birçok çözücünün kaderini açıklamak için uygun 7 bölmeli bir PBPK modelinin bir örneği, sağdaki şekilde verilmiştir.

Tarih

Bilimsel literatürde tanımlanan ilk farmakokinetik model, aslında bir PBPK modeliydi. Bununla birlikte, o zamanlar zorlu hesaplamalara yol açtı. Daha sonra odak, analitik çözümlerin elde edilebileceği daha basit modellere kaydı (bu tür çözümler, daha fazla basitleştirmeye yol açan üstel terimlerin toplamıydı) Bilgisayarların ve sayısal entegrasyon algoritmalarının mevcudiyeti, 1970'lerin başlarında fizyolojik modellere olan ilginin yenilenmesine işaret ediyordu. . Karmaşık kinetiğe sahip maddeler için veya türler arası ekstrapolasyonlar gerektiğinde, basit modeller yetersizdi ve fizyolojik modeller üzerinde araştırmalar devam etti. 2010 yılına kadar, yüzlerce bilimsel yayın PBPK modellerini tanımlamış ve kullanmıştır ve en az iki özel şirket işlerini bu alandaki uzmanlıklarına dayandırmaktadır.

PBPK modeli oluşturma

Model denklemleri, vücuttaki bir maddenin kaderini simüle etmek için kütle taşıma, akışkanlar dinamiği ve biyokimya prensiplerini takip eder. Bölmeler genellikle benzer kan perfüzyon hızına ve lipid içeriğine sahip organların veya dokuların gruplandırılmasıyla tanımlanır ( yani kimyasalların konsantrasyonuna karşı zaman profillerinin benzer olacağı organlar ). Terapötik etki veya toksisite için giriş portları (akciğer, deri, bağırsak yolu ...), çıkış portları (böbrek, karaciğer ...) ve hedef organlar genellikle ayrı bırakılır. İlgi konusu madde ona dağılmazsa kemik modelden çıkarılabilir. Bölme arasındaki bağlantılar fizyolojiyi takip eder ( örneğin , bağırsak çıkışındaki kan akışı karaciğere gider vb. )

Temel taşıma denklemleri

Bir dokuya ilaç dağılımı, perfüzyon veya geçirgenlik ile hız sınırlandırılabilir. Perfüzyon oranı sınırlı kinetikler, doku membranları difüzyona engel olmadığında geçerlidir. Kan akışı, genellikle olduğu gibi, ilacın esas olarak kan yoluyla taşındığını varsayarsak, bu durumda vücudun çeşitli hücrelerindeki dağılımı sınırlayan faktördür. Bu genellikle küçük lipofilik ilaçlar için geçerlidir. Perfüzyon sınırlaması altında, bir bölmedeki ilaç miktarı için anlık giriş hızı, organ boyunca (kan) hacimsel akış hızı çarpı gelen kan konsantrasyonuna eşittir. Bu durumda; Genel bir bölmenin I , miktar için diferansiyel denkleme Q _i , bu miktar değişim oranını tanımlar maddenin, şöyledir:

${\ displaystyle {dQ_ {i} \ over dt} = F_ {i} (C_ {art} - {{Q_ {i}} \ over {P_ {i} V_ {i}}})}$

burada F _ı (not kan akışı S , yukarıda Şekil), Cı- _sanat gelen arteryel kan konsantrasyonu, P _i kan bölünme katsayısı üzerinde dokusu ve V _i bölmesinin hacmi ı .

Yukarıda gösterilen 7 bölmeli model için tam bir diferansiyel denklem seti aşağıdaki tablo ile verilebilir:

Doku	Diferansiyel Denklem
Bağırsak	${\ displaystyle {dQ_ {g} \ over dt} = F_ {g} (C_ {art} - {{Q_ {g}} \ over {P_ {g} V_ {g}}})}$
Böbrek	${\ displaystyle {dQ_ {k} \ over dt} = F_ {k} (C_ {art} - {{Q_ {k}} \ over {P_ {k} V_ {k}}})}$
Yetersiz perfüze dokular (kas ve cilt)	${\ displaystyle {dQ_ {p} \ over dt} = F_ {p} (C_ {art} - {{Q_ {p}} \ over {P_ {p} V_ {p}}})}$
Beyin	${\ displaystyle {dQ_ {b} \ over dt} = F_ {b} (C_ {art} - {{Q_ {b}} \ over {P_ {b} V_ {b}}})}$
Kalp ve akciğer	${\ displaystyle {dQ_ {h} \ over dt} = F_ {h} (C_ {art} - {{Q_ {h}} \ {P_ {h} V_ {h}}} üzerinden)}$
Pankreas	${\ displaystyle {dQ_ {pn} \ over dt} = F_ {pn} (C_ {art} - {{Q_ {pn}} \ {P_ {pn} V_ {pn}}} üzerinden)}$
Karaciğer	${\ displaystyle {dQ_ {l} \ over dt} = F_ {a} C_ {art} + F_ {g} ({{Q_ {g}} \ over {P_ {g} V_ {g}}}) + F_ {pn} ({{Q_ {pn}} \ over {P_ {pn} V_ {pn}}}) - (F_ {a} + F_ {g} + F_ {pn}) ({{Q_ {l}} \ over {P_ {l} V_ {l}}}}$

Yukarıdaki denklemler yalnızca taşıma terimlerini içerir ve girdileri veya çıktıları hesaba katmaz. Bunlar, aşağıdaki gibi belirli terimlerle modellenebilir.

Modelleme girdileri

Bir kimyasalın farmakokinetiğinin anlamlı bir tanımını bulmak için girdileri modellemek gereklidir. Aşağıdaki örnekler, karşılık gelen denklemlerin nasıl yazılacağını gösterir.

Yutma

Oral bolus dozu ile uğraşırken ( örneğin , bir tabletin yutulması), birinci dereceden emilim çok yaygın bir varsayımdır. Bu durumda bağırsak denklemi bir emme hızı sabiti ile, bir giriş terimi ile takviye edilmektedir K _a :

${\ displaystyle {dQ_ {g} \ over dt} = F_ {g} (C_ {art} - {{Q_ {g}} \ over {P_ {g} V_ {g}}}) + K_ {a} Q_ {ing}}$

Bu, sindirilen ve bağırsak lümeninde bulunan miktar için bir denklem tanımlamayı gerektirir:

${\ displaystyle {dQ_ {ing} \ over dt} = - K_ {a} Q_ {ing}}$

Bağırsak bölmesinin yokluğunda, doğrudan karaciğere giriş yapılabilir. Ancak bu durumda bağırsaktaki yerel metabolizma doğru bir şekilde tanımlanamayabilir. Yaklaşık olarak sürekli emme (durumunda yoluyla örneğin içme suyu) bir sıfır derece absorpsiyon oranı (burada ile modellenebilir olan R _ing zamanla kütle birimi cinsinden):

${\ displaystyle {dQ_ {g} \ over dt} = F_ {g} (C_ {art} - {{Q_ {g}} \ over {P_ {g} V_ {g}}}) + R_ {ing}}$

Daha sofistike bağırsak absorpsiyon modeli kullanılabilir. Bu modellerde, ek bölmeler bağırsak lümeninin ve dokusunun çeşitli bölümlerini tanımlar. Bağırsak pH'ı, geçiş süreleri ve aktif taşıyıcıların varlığı hesaba katılabilir.

Deri deposu

Deride biriken bir kimyasalın absorpsiyonu da birinci dereceden terimler kullanılarak modellenebilir. Bu durumda, cildi diğer dokulardan ayırmak, maruz kalan cildi ve maruz kalmayan cildi daha da ayırt etmek ve canlı cildi (dermis ve epidermis) stratum korneumdan (maruz kalan gerçek deri üst tabakası) ayırt etmek en iyisidir . [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., in press, Multiscale'de benimsenen yaklaşım budur. kozmetik bileşen güvenliğini değerlendirmek için modelleme yaklaşımları, Toksikoloji. doi: 10.1016 / j.tox.2016.05.026]

Maruz kalmamış stratum corneum , difüzyon yoluyla alttaki canlı deri ile basitçe değiş tokuş yapar:

${\ displaystyle {dQ _ {{sc} _ {u}} \ over dt} = K_ {p} \ times S_ {s} \ times (1-f_ {S_ {e}}) \ times ({Q_ {s_ { u}} \ over {P_ {sc} V _ {{sc} _ {u}}}} - C _ {{sc} _ {u}})}$

bölme katsayısı nerede , toplam cilt yüzey alanı, maruz kalan cilt yüzey alanı oranı, ... ${\ displaystyle K_ {p}}$ ${\ displaystyle S_ {s}}$ ${\ displaystyle f_ {S_ {e}}}$

Maruz kalmayan canlı cilt için:

${\ displaystyle {dQ_ {s_ {u}} \ over dt} = F_ {s} (1-f_ {S_ {e}}) (C_ {art} - {{Q_ {s_ {u}}} \ over { P_ {s} V_ {s_ {u}}}}) - {dQ _ {{sc} _ {u}} \ over dt}}$

Maruz kalan deri stratum korneum için :

${\ displaystyle {dQ _ {{sc} _ {e}} \ over dt} = K_ {p} \ times S_ {s} \ times f_ {S_ {e}} \ times ({Q_ {s_ {e}} \ {P_ {sc} V _ {{sc} _ {e}}}} - C _ {{sc} _ {e}})} üzerinde$

maruz kalan canlı cilt için:

${\ displaystyle {dQ_ {s_ {e}} \ over dt} = F_ {s} f_ {S_ {e}} (C_ {art} - {{Q_ {s_ {e}}} \ over {P_ {s} V_ {s_ {e}}}}) - {dQ _ {{sc} _ {e}} \ over dt}}$

dt (QSkin_u) ve dt (QSkin_e) arteryel kandan beslenir ve venöz kana geri döner.

Daha karmaşık difüzyon modelleri yayınlanmıştır [eklemek için referans].

Damara enjekte etmek

İntravenöz enjeksiyon, yaygın bir klinik uygulama yoludur. (tamamlanacak)

Soluma

Soluma akciğer yoluyla gerçekleşir ve ekshalasyondan neredeyse hiç ayrılmaz (tamamlanacak)

Metabolizmanın modellenmesi

Metabolizmanın modellenmesinin birkaç yolu vardır. Bazı modeller için doğrusal bir boşaltım hızı tercih edilir. Bu, basit bir diferansiyel denklem ile gerçekleştirilebilir. Aksi takdirde , aşağıdaki gibi bir Michaelis-Menten denklemi, daha doğru bir sonuç için genellikle uygundur.

{\ displaystyle v = {\ frac {d [P]} {dt}} = {\ frac {V _ {\ max} {[S]}} {K_ {m} + [S]}}}

.

PBPK modellemesinin kullanımları

IV infüzyonu ve çoklu oral dozları takiben zaman eğrileri boyunca simüle edilmiş ilaç plazma konsantrasyonu. İlaç, 4 saatlik bir eliminasyon yarılanma ömrüne ve 10 litrelik görünür bir dağılım hacmine sahiptir .

Tümöre giren ilaçların farmakokinetik modeli. (A) Düz kas hücrelerinin kaybını, hücre dışı matrisin lokal degradasyonunu ve endotelyumun artan geçirgenliğini gösteren bir tümör damarının şematik gösterimi. (B) EPR etkisini hesaba katan farmakokinetik modelin gösterimi. Hız sabitleri kp ve kd, çevresel hacim ile değişimi tanımlar. Hız sabitleri kepr ve kb, sırasıyla dolaşımdan tümöre ekstravazasyonu ve tekrar dolaşıma intravazasyonu tarif eder. Hız sabiti kel, böbrekler, MPS ve diğer tümör dışı eliminasyon prosesleri tarafından klirensi temsil eder, öyle ki kb = 0, k10 = kepr + kel, burada kel, eliminasyon hızı sabitidir. (C) Merkezi ve çevresel bölmeleri olan standart iki bölmeli model. c1 ve c2, sırasıyla kandaki (merkezi bölme) ve normal dokudaki (periferik bölme) ilaç konsantrasyonunu temsil eder. Birinci dereceden hız sabiti k10, böbrekler tarafından klirens, MPS tarafından alım ve tümör birikimi dahil olmak üzere tüm eliminasyon yollarını tarif eder. Birinci dereceden oran sabitleri k12 ve k21, iki bölme arasındaki değişimi tanımlar. Kp = k12, kd = k21 olduğuna dikkat edin. (D) Nbl, kandaki ilaç miktarı (mg) ve Np, periferik dokudaki miktar (mg) olduğu, ilaç miktarı açısından tanımlanan iki bölmeli model. (E) Nt'nin tümördeki ilaç miktarı olduğu bir tümör “bölmesi” ilaveli üç bölmeli model. Tümör ile değişim, sırasıyla kepr ve kb hız sabitleri ile açıklanmaktadır. Hız sabiti kel, böbrekler tarafından klirens ve MPS tarafından alım dahil eliminasyon yollarını tanımlar ancak tümör birikimini kapsamaz.

PBPK modelleri, diğerleri gibi bölmeli modellerdir, ancak fizyolojiye daha az bağlı olan "klasik" farmakokinetik modellere göre birkaç avantajı vardır. PBPK modelleri ilk olarak farklı verileri soyutlamak ve nihayetinde uzlaştırmak için kullanılabilir (fizikokimyasal veya biyokimyasal deneylerden, in vitro veya in vivo farmakolojik veya toksikolojik deneylerden, vb. ) Ayrıca kimyasalların veya metabolitlerinin iç vücut konsantrasyonlarına ve özellikle terapötik veya toksik etki alanlarında. Son olarak, aşağıdakiler arasında bilginin enterpolasyonuna ve ekstrapolasyonuna yardımcı olurlar:

Dozlar: örneğin, laboratuar deneylerinde tipik olarak kullanılan yüksek konsantrasyonlardan çevrede bulunanlara kadar
Maruz kalma süresi: örn. , Sürekli ila süreksiz veya tekli ila çoklu pozlamalar
Uygulama yolları: ör. , Soluma maruziyetlerinden yutulmaya kadar
Türler: örneğin kemirgenlerden insana transpozisyonlar, bir klinik araştırmanın deneklerine ilk kez bir ilaç verilmeden önce veya insanlar üzerinde yapılan deneyler etik dışı kabul edildiğinde, örneğin bileşiğin terapötik fayda olmaksızın toksik olduğu durumlarda
Bireyler: örneğin erkeklerden kadınlara, yetişkinlerden çocuklara, hamile olmayan kadınlardan hamile
Kaynaktan in vitro için in vivo .

Bu ekstrapolasyonlardan bazıları "parametrik" dir: ekstrapolasyona ulaşmak için yalnızca girdi veya parametre değerlerinde değişikliklere ihtiyaç vardır (bu genellikle doz ve zaman ekstrapolasyonları için geçerlidir). Diğerleri, model yapısının kendisinde bir değişikliğe ihtiyaç duyulması anlamında "parametrik değildir" ( örneğin , hamile bir kadına ekstrapolasyon yaparken, fetüs için denklemler eklenmelidir).

PBPK modellerinin mekanik temeli nedeniyle, PBPK modellemesinin diğer bir potansiyel kullanımı hipotez testidir. Örneğin, bir ilaç bileşiği beklenenden daha düşük oral biyoyararlanım gösterdiğinde, çeşitli model yapıları (yani hipotezler) ve parametre değerleri, hangi modellerin ve / veya parametrelerin gözlemlenen verilere en iyi uyumu sağladığını belirlemek için değerlendirilebilir. Bağırsaklardaki metabolizmanın düşük biyoyararlanımdan sorumlu olduğu hipotezi en iyi uyumu sağladıysa, PBPK modelleme sonuçları, değerlendirilen diğer hipotezlere göre bu hipotezi desteklemektedir.

Bu nedenle PBPK modellemesi, diğerlerinin yanı sıra , taşıyıcı aracılı taşıma, klirens satürasyonu, ana bileşiğin enterohepatik yeniden sirkülasyonu, ekstra hepatik / ekstra bağırsak eliminasyonunun dahil edilmesini değerlendirmek için kullanılabilir; in vitro tahmin edilenden daha yüksek in vivo çözünürlük ; ilaca bağlı mide boşalmasında gecikmeler; bağırsak kaybı ve bağırsak emiliminde bölgesel değişim.

PBPK modellemesinin sınırları ve uzantıları

Her modelleme tekniğinin kendi güçlü yönleri ve sınırlamaları vardır. PBPK modellemesi bir istisna değildir. Bir sınırlama, bazıları ilişkilendirilebilen çok sayıda parametre potansiyelidir. Bu, parametre tanımlanabilirliği ve fazlalık sorunlarına yol açabilir. Bununla birlikte, parametreler arasındaki korelasyonları (örneğin yaş, vücut kütlesi, organ hacimleri ve kan akışları arasındaki doğrusal olmayan ilişkiler) açık bir şekilde modellemek mümkündür (ve genellikle yapılır).

Her bir PBPK model parametresine sayısal değerler atandıktan sonra, belirli zaman değerlerinde her bir bölmenin sayısal değerini hesaplamak için tipik olarak yukarıda açıklananlar gibi bir dizi sıradan diferansiyel denklemi sayısal olarak entegre etmek için özel veya genel bilgisayar yazılımı kullanılır (bkz. Yazılım). Bununla birlikte, bu tür denklemler, her bölme değerinin yalnızca doğrusal fonksiyonlarını içeriyorsa veya böyle bir doğrusallığın yakından yaklaştırılmasını garanti eden sınırlayıcı koşullar altında (örneğin, girdi değerleri çok küçük kaldığında), bu tür denklemler açık denklemler elde etmek için analitik olarak çözülebilir ( belirtilen her bir girişin TWA değerinin bir fonksiyonu olarak her bölmenin zaman ağırlıklı ortalama (TWA) değeri için bu sınırlayıcı koşullar, çok doğru tahminler) (bakınız örneğin).

PBPK modelleri , bir yandan kimyasal özellik tahmin modellerine ( QSAR modelleri veya tahmini kimya modelleri) güvenebilir . Örneğin, QSAR modelleri, bölme katsayılarını tahmin etmek için kullanılabilir. Ayrıca , metabolik yolların sistem biyoloji modellerine de uzanırlar, ancak bunların yerini almaları amaçlanmamıştır . Fizyom modellerine de paraleldirler , ancak sıvı dolaşımının ötesinde fizyolojik işlevleri ayrıntılı olarak modellemeyi amaçlamazlar. Aslında yukarıdaki dört model türü entegre edildiğinde birbirini güçlendirebilir.

PBPK modelleri veriye açtır (birçok parametrenin ayarlanması gerekir) ve geliştirilmesi ve doğrulanması uzun zaman alabilir. Bu nedenle, önemli düzenlemelerin gelişimini geciktirdikleri için eleştirildi.

Referanslar

Diğer referanslar:

Balant LG (1990). "Fizyolojik farmakokinetik modelleme". Xenobiotica . 20 (11): 1241–1257. doi : 10.3109 / 00498259009046841 . PMID 2275217 .
Bois F, Jamei M, Clewell H (2010). "Çevresel kimyasalların farmakokinetiğinde bireyler arası değişkenliğin PBPK modellemesi" (PDF) . Toksikoloji . 278 (3): 256–267. doi : 10.1016 / j.tox.2010.06.007 . PMID 20600548 .
Menzel D (1987). "Fizyolojik farmakokinetik modelleme". Çevre Bilimi ve Teknolojisi . 21 (10): 944–950. doi : 10.1021 / es50001a004 . PMID 19994989 .
Ramsey J, Andersen M (1984). "Sıçanlarda ve insanlarda stirenin soluma farmakokinetiğinin fizyolojik temelli bir açıklaması". Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji . 73 (1): 159–175. doi : 10.1016 / 0041-008x (84) 90064-4 . PMID 6710512 .
Reddy M. vd. (2005) Fizyolojik Temelli Farmakokinetik Modelleme: Bilim ve Uygulamalar , Wiley-Interscience.
Peters SA (2012) Fizyolojik Tabanlı Farmakokinetik (PBPK) Modelleme ve Simülasyonlar , Wiley.

Forumlar

Ecotoxmodels , ekotoksikolojide matematiksel modeller üzerine bir web sitesidir.

Yazılım

Özel yazılım:

Genel yazılım:

Languages

In other projects