İlaç keşfi - Drug discovery

İlaç keşif döngüsü şeması

Tıp, alanlarında biyoteknoloji ve farmakoloji , ilaç keşif yeni aday süreçtir ilaçlar keşfedilir.

Tarihsel olarak, ilaçlar, aktif bileşeni geleneksel ilaçlardan tanımlayarak veya penisilin ile olduğu gibi tesadüfi keşiflerle keşfedildi . Daha yakın zamanlarda, klasik farmakoloji olarak bilinen bir işlemde arzu edilen bir terapötik etkiye sahip olan maddeleri belirlemek için , sentetik küçük moleküllerin , doğal ürünlerin veya ekstraktların kimyasal kütüphaneleri , bozulmamış hücrelerde veya bütün organizmalarda tarandı . İnsan genomunun dizilenmesi , büyük miktarlarda saflaştırılmış proteinlerin hızlı klonlanmasına ve sentezine olanak sağladıktan sonra , ters olarak bilinen bir işlemde hastalık değiştirici olduğu varsayılan izole biyolojik hedeflere karşı büyük bileşik kitaplıklarının yüksek verimli taramasının kullanılması yaygın bir uygulama haline geldi. farmakoloji . Bu ekranlardan gelen isabetler daha sonra hücrelerde ve daha sonra hayvanlarda etkinlik açısından test edilir .

Modern ilaç keşfi hit, tarama tanımlanmasını içerir tıbbi kimya artırmak ve bu isabetler optimizasyonu afinitesi , seçicilik (yan etkilerin potansiyelini azaltmak için), etkinlik / gücünü , metabolik (geliştirmek için stabilite yarı ömrü ) ve oral biyoyararlılığı . Tüm bu gereksinimleri karşılayan bir bileşik belirlendikten sonra, ilaç geliştirme süreci devam edebilir. Başarılı olursa, klinik deneyler geliştirilir.

Modern ilaç keşfi, bu nedenle , ilaç endüstrisi şirketlerinin yanı sıra (hibeler ve kredi garantileri sağlayan) ulusal hükümetlerin büyük yatırımlarını içeren, genellikle sermaye yoğun bir süreçtir . Teknolojideki gelişmelere ve biyolojik sistemlerin anlaşılmasına rağmen, ilaç keşfi hala uzun, "pahalı, zor ve verimsiz bir süreç" ve düşük oranda yeni terapötik keşif. 2010 yılında, her yeni moleküler varlığın araştırma ve geliştirme maliyeti yaklaşık 1,8 milyar ABD dolarıydı. 21. yüzyılda, temel keşif araştırmaları öncelikle hükümetler ve hayırsever kuruluşlar tarafından finanse edilirken, geç aşamadaki geliştirme öncelikle ilaç şirketleri veya risk sermayedarları tarafından finanse edilmektedir. İlaçların pazara girmesine izin verilebilmesi için, klinik denemelerin birkaç başarılı aşamasından geçmesi ve Amerika Birleşik Devletleri'nde Yeni İlaç Uygulaması adı verilen yeni bir ilaç onay sürecinden geçmesi gerekir .

Ticari bir başarı veya halk sağlığı başarısı olabilecek ilaçları keşfetmek, yatırımcılar, endüstri, akademi, patent yasaları, düzenleyici münhasırlık, pazarlama ve gizliliği iletişimle dengeleme ihtiyacı arasında karmaşık bir etkileşimi içerir . Bu arada, nadir olması, büyük bir ticari başarı veya halk sağlığı etkisinin beklenemeyeceği anlamına gelen bozukluklar için, yetim ilaç finansmanı süreci, bu bozuklukları yaşayan kişilerin farmakoterapötik ilerlemeler konusunda bir miktar umut sahibi olmalarını sağlar .

Tarih

Bir ilacın insan vücudundaki etkisinin, ilaç molekülünün biyolojik makromoleküller ( çoğu durumda proteinler veya nükleik asitler ) ile spesifik etkileşimlerinin aracılık ettiği fikri, bilim adamlarını, vücudun biyolojik aktivitesi için bireysel kimyasalların gerekli olduğu sonucuna götürdü. ilaç. Bu, farmakolojide modern çağın başlangıcı için, tıbbi bitkilerin ham özleri yerine saf kimyasallar olarak standart ilaçlar haline geldi. Ham müstahzarlardan izole edilen ilaç bileşiklerinin örnekleri, afyondaki aktif madde olan morfin ve Digitalis lanata kaynaklı bir kalp uyarıcısı olan digoksindir . Organik kimya , biyolojik kaynaklardan izole edilen birçok doğal ürünün sentezine de yol açmıştır .

Tarihsel olarak, ham özler veya saflaştırılmış kimyasallar olsun, maddeler biyolojik hedef bilgisi olmadan biyolojik aktivite için tarandı . Ancak aktif bir madde tanımlandıktan sonra hedefin belirlenmesi için çaba gösterildi. Bu yaklaşım klasik farmakoloji , ileri farmakoloji veya fenotipik ilaç keşfi olarak bilinir .

Daha sonra, bilinen bir fizyolojik/patolojik yolu spesifik olarak hedeflemek için küçük moleküller sentezlendi ve depolanmış bileşik bankalarının toplu olarak taranmasından kaçınıldı. Bu, Gertrude Elion ve George H. Hitchings'in pürin metabolizması üzerindeki çalışmaları, James Black'in beta blokerler ve simetidin üzerindeki çalışmaları ve Akira Endo tarafından statinlerin keşfi gibi büyük başarılara yol açtı . Bilinen aktif maddelerin kimyasal analoglarını geliştirme yaklaşımının bir başka savunucusu , astım için ilk inhale selektif beta2-adrenerjik agonist , astım için ilk inhale steroid, ranitidinin halefi olarak astım için ilk inhale selektif beta2-adrenerjik agonistin öncülüğünü yapan Allen ve Hanbury's'den Sir David Jack , daha sonra Glaxo idi . simetidin ve triptanların gelişimini destekledi.

Çoğunlukla 50'den az kişiden oluşan bir grupla purin analogları üzerinde çalışan Gertrude Elion, ilk anti-viralin keşfine katkıda bulundu; insan organ nakline izin veren ilk immünosupresan ( azatioprin ); çocukluk çağı lösemisinin remisyonunu sağlayan ilk ilaç; önemli anti-kanser tedavileri; bir anti-sıtma; bir anti-bakteriyel; ve gut için bir tedavi.

İnsan proteinlerinin klonlanması, belirli hastalıklarla bağlantılı olduğu düşünülen belirli hedeflere karşı geniş bileşik kitaplıklarının taranmasını mümkün kıldı. Bu yaklaşım ters farmakoloji olarak bilinir ve günümüzde en sık kullanılan yaklaşımdır.

Hedefler

İlaç endüstrisinde bir "hedef" üretilir. Genel olarak, "hedef", geliştirilmekte olan ilacın etki etmesi amaçlanan ilgili patolojide yer alan doğal olarak var olan hücresel veya moleküler yapıdır. Ancak, "yeni" ve "yerleşik" hedef arasındaki ayrım, "hedefin" tam olarak ne olduğu tam olarak anlaşılmadan yapılabilir. Bu ayrım tipik olarak terapötiklerin keşfi ve geliştirilmesiyle uğraşan ilaç şirketleri tarafından yapılır. 2011 yılına ait bir tahminde, 435 insan genomu ürünü, FDA onaylı ilaçların terapötik ilaç hedefleri olarak tanımlandı.

"Oluşturulmuş hedefler", hem hedefin normal fizyolojide nasıl işlev gördüğüne hem de insan patolojisine nasıl dahil olduğuna dair uzun bir yayın tarihiyle desteklenen iyi bir bilimsel anlayışın olduğu hedeflerdir. Bu, belirli bir yerleşik hedef yoluyla hareket ettiği düşünülen ilaçların etki mekanizmasının tam olarak anlaşıldığı anlamına gelmez . Bunun yerine, "yerleşik" doğrudan bir hedef üzerinde mevcut olan arka plan bilgisinin miktarıyla, özellikle de işlevsel bilgilerle ilgilidir. Genel olarak, "yeni hedefler", "yerleşik hedefler" olmayan ancak ilaç keşif çabalarının konusu olan veya olan tüm hedeflerdir. İlaç keşif çabaları için seçilen hedeflerin çoğu, G-protein-bağlı reseptörler (GPCR'ler) ve protein kinazlar gibi proteinlerdir .

Tarama ve tasarım

Belirli bir hastalık için seçilen bir hedefe karşı yeni bir ilaç bulma süreci, genellikle, büyük kimyasal kitaplıklarının hedefi değiştirme yetenekleri açısından test edildiği yüksek verimli taramayı (HTS) içerir. Örneğin, hedef yeni bir GPCR ise , bileşikler o reseptörü inhibe etme veya uyarma yetenekleri açısından taranacaktır (bkz. antagonist ve agonist ): hedef bir protein kinaz ise, kimyasallar o reseptörü inhibe etme yetenekleri açısından test edilecektir . kinaz.

HTS'nin bir diğer önemli işlevi, yalnızca seçilen hedefe müdahale edecek, ancak diğer ilgili hedeflere müdahale etmeyecek bir molekül bulmak istediğinden, bileşiklerin seçilen hedef için ne kadar seçici olduğunu göstermektir. Bu amaçla, seçilen hedefe yönelik "isabetlerin" diğer ilgili hedeflere müdahale edip etmeyeceğini görmek için başka tarama çalışmaları yapılacaktır - bu çapraz tarama sürecidir. Çapraz tarama önemlidir, çünkü bir bileşik ne kadar ilgisiz hedeflere isabet ederse, kliniğe ulaştığında o bileşikte hedef dışı toksisite meydana gelme olasılığı o kadar yüksek olur.

Bu erken tarama çalışmalarından mükemmel bir ilaç adayının çıkması pek olası değildir. İlk adımlardan biri, ilaçlara dönüştürülme olasılığı düşük olan bileşiklerin taranmasıdır; örneğin, tıbbi kimyagerler tarafından " pan-tahlil interferans bileşikleri " olarak sınıflandırılan hemen hemen her tahlilde isabet olan bileşikler , zaten kimyasal kitaplıktan çıkarılmamışlarsa bu aşamada çıkarılır. Birkaç bileşiğin bir dereceye kadar aktiviteye sahip olduğu sıklıkla gözlenir ve bu bileşikler ortak kimyasal özellikleri paylaşırsa, bir veya daha fazla farmakofor geliştirilebilir. Bu noktada, tıbbi kimyagerler , öncü bileşiğin belirli özelliklerini geliştirmek için yapı-aktivite ilişkilerini (SAR) kullanmaya çalışacaklardır :

  • seçilen hedefe karşı aktiviteyi artırmak
  • alakasız hedeflere karşı aktiviteyi azaltmak
  • molekülün ilaca benzerliğini veya ADME özelliklerini iyileştirin .

Bu süreç, yeni moleküler varlıkların özelliklerinin gelişeceği ve tercih edilen bileşiklerin , seçilen hastalık modelinde aktivite için in vitro ve in vivo testlere geçmesine izin vereceği umulduğu, birkaç yinelemeli tarama çalışması gerektirecektir .

Arasında fizyo-kimyasal ilaç emilimi ile ilgili özellikler iyonizasyon (pKa) ve çözünürlüğü vardır; geçirgenlik PAMPA ve Caco-2 ile belirlenebilir . PAMPA, Caco-2, gastrointestinal sistem (GIT) ve Kan-beyin bariyeri (BBB) ​​gibi yüksek korelasyon bulunan testlere kıyasla düşük ilaç tüketimi ve düşük maliyeti nedeniyle erken tarama olarak çekicidir .

Lipinski'nin Beşli Kuralında önerildiği gibi, bir bileşiğin veya bir dizi bileşiğin kalitesini değerlendirmek için bir dizi parametre kullanılabilir . Bu tür parametreler, lipofilisiteyi, moleküler ağırlığı , polar yüzey alanını tahmin etmek için cLogP gibi hesaplanmış özellikleri ve potens, enzimatik klirensin in vitro ölçümü vb. gibi ölçülen özellikleri içerir . Ligand verimliliği (LE) ve lipofilik verimlilik (LiPE) gibi bazı tanımlayıcılar ilaca benzerliği değerlendirmek için bu tür parametreleri birleştirin .

HTS, yeni ilaç keşfi için yaygın olarak kullanılan bir yöntem olsa da, tek yöntem değildir. İstenen özelliklerden bazılarına zaten sahip olan bir molekülden başlamak çoğu zaman mümkündür. Böyle bir molekül, doğal bir üründen ekstrakte edilebilir veya hatta piyasada geliştirilebilecek bir ilaç olabilir ("ben de" ilaçları olarak adlandırılır). Taramanın bilgisayar tarafından oluşturulan modeller kullanılarak yapıldığı ve sanal kitaplıkları bir hedefe "yerleştirmeye" çalışıldığı sanal yüksek verimli tarama gibi diğer yöntemler de sıklıkla kullanılır.

İlaç keşfi için bir diğer önemli yöntem , hedef enzimin aktif bir bölgesine (örneğin) sığabilecek kimyasal türlerine ilişkin bir tahminin yapıldığı de novo ilaç tasarımıdır . Örneğin, sanal tarama ve bilgisayar destekli ilaç tasarımı , bir hedef protein ile etkileşime girebilecek yeni kimyasal parçaları tanımlamak için sıklıkla kullanılır. Moleküler modelleme ve moleküler dinamik simülasyonları, yeni ilaç yollarının gücünü ve özelliklerini geliştirmek için bir kılavuz olarak kullanılabilir.

İlaç keşif topluluğunda, pahalı olan ve yalnızca sınırlı kimyasal alanı kapsayabilen HTS'den daha küçük kitaplıkların taranmasına (maksimum birkaç bin bileşik) geçiş için bir paradigma kayması da vardır . Bunlar, parça bazlı kurşun keşfi (FBDD) ve proteine ​​​​yönelik dinamik birleşimsel kimyayı içerir . Bu yaklaşımlardaki ligandlar genellikle çok daha küçüktür ve hedef proteine HTS'den tanımlanan isabetlerden daha zayıf bağlanma afinitesi ile bağlanırlar . Organik sentez yoluyla kurşun bileşiklere daha fazla modifikasyon genellikle gereklidir. Bu tür modifikasyonlar genellikle protein-parça kompleksinin protein X-ışını kristalografisi tarafından yönlendirilir . Bu yaklaşımların avantajları, daha verimli taramaya izin vermeleri ve bileşik kitaplığın küçük olmasına rağmen, HTS ile karşılaştırıldığında tipik olarak büyük bir kimyasal alanı kaplamasıdır.

Fenotipik taramalar ayrıca ilaç keşfinde yeni kimyasal başlangıç ​​noktaları sağlamıştır. Maya, zebra balığı, solucanlar, ölümsüzleştirilmiş hücre dizileri, birincil hücre dizileri, hastadan türetilen hücre dizileri ve bütün hayvan modelleri dahil olmak üzere çeşitli modeller kullanılmıştır. Bu taramalar, ölüm, protein agregasyonu, mutant protein ekspresyonu veya hücre proliferasyonu gibi bir hastalık fenotipini daha bütünsel bir hücre modelinde veya organizmada örnek olarak tersine çeviren bileşikleri bulmak için tasarlanmıştır. Özellikle modellerin çalıştırılması pahalı veya zaman alıcı olduğunda, bu ekranlar için genellikle daha küçük eleme setleri kullanılır. Çoğu durumda, bu ekranlardan gelen isabetlerin tam etki mekanizması bilinmemektedir ve tespit etmek için kapsamlı hedef ters evrişim deneyleri gerektirebilir.

Yeterli hedef potansiyele ve seçiciliğe ve uygun ilaç benzeri özelliklere sahip bir öncü bileşik serisi oluşturulduğunda, ilaç geliştirme için bir veya iki bileşik önerilecektir . Bunların en iyisi genellikle öncü bileşik olarak adlandırılırken , diğeri "yedek" olarak adlandırılacaktır. Bu önemli kararlar genellikle hesaplamalı modelleme yenilikleri tarafından desteklenir.

Kaynak olarak doğa

Geleneksel olarak, biyolojik aktiviteye sahip birçok ilaç ve diğer kimyasallar, organizmaların hayatta kalmak için diğer organizmaların aktivitesini etkilemek için oluşturduğu kimyasallar incelenerek keşfedilmiştir.

Kurşun keşif sürecinin ayrılmaz bir parçası olarak kombinatoryal kimyanın yükselişine rağmen, doğal ürünler hala ilaç keşfi için başlangıç ​​materyali olarak önemli bir rol oynamaktadır. Bir 2007 raporu, 1981 ve 2006 arasında geliştirilen 974 küçük moleküllü yeni kimyasal varlığın %63'ünün doğal türevli veya doğal ürünlerin yarı sentetik türevleri olduğunu buldu . Antimikrobiyaller, antineoplastikler, antihipertansif ve antiinflamatuar ilaçlar gibi belirli tedavi alanları için sayılar daha yüksekti. Çoğu durumda, bu ürünler geleneksel olarak uzun yıllardır kullanılmaktadır.

Doğal ürünler, antibakteriyel tedavilerin modern tekniklerinin geliştirilmesi için yeni kimyasal yapıların kaynağı olarak faydalı olabilir.

bitki kaynaklı

Bitkiler tarafından üretilen birçok ikincil metabolit , potansiyel terapötik tıbbi özelliklere sahiptir. Bu ikincil metabolitler, proteinlerin (reseptörler, enzimler, vb.) Sonuç olarak, bitki kaynaklı doğal ürünler genellikle ilaç keşfi için başlangıç ​​noktası olarak kullanılmıştır.

Tarih

Rönesans'a kadar, Batı tıbbındaki ilaçların büyük çoğunluğu bitki türevli özlerdi. Bu, ilaç keşfi için önemli başlangıç ​​materyalleri olarak bitki türlerinin potansiyeli hakkında bir bilgi havuzu ile sonuçlanmıştır. Bitkinin farklı anatomik kısımlarında (örneğin kökler, yapraklar ve çiçekler) üretilen farklı metabolitler ve hormonlar hakkında botanik bilgi , biyoaktif ve farmakolojik bitki özelliklerinin doğru bir şekilde belirlenmesi için çok önemlidir. Yeni ilaçların belirlenmesi ve pazar için onaylanmasının, ulusal ilaç düzenleme kurumları tarafından belirlenen düzenlemeler nedeniyle zorlu bir süreç olduğu kanıtlanmıştır .

Jasmonatlar

Metil jasmonatın (JA) kimyasal yapısı.

Jasmonatlar , yaralanma ve hücre içi sinyallere verilen yanıtlarda önemlidir. Proteinaz inhibitörü yoluyla apoptozu ve protein kaskadını indüklerler , savunma işlevlerine sahiptirler ve farklı biyotik ve abiyotik streslere karşı bitki tepkilerini düzenlerler . Jasmonatlar ayrıca metabolitlerin salınması yoluyla membran depolarizasyonunu indükleyerek mitokondriyal membranlar üzerinde doğrudan etki etme yeteneğine de sahiptir .

Jasmonat türevleri (JAD), bitki hücrelerinde yara tepkisi ve doku rejenerasyonunda da önemlidir . Ayrıca insan epidermal tabakası üzerinde yaşlanma karşıtı etkileri olduğu tespit edilmiştir . ECM'yi yeniden şekillendirmeye yardımcı olmak için gerekli hücre dışı matris (ECM) bileşenleri olan proteoglikanlar (PG) ve glikozaminoglikan (GAG) polisakaritler ile etkileşime girdiklerinden şüphelenilmektedir . JAD'lerin cilt onarımı üzerindeki keşfi, terapötik tıbbi uygulamada bu bitki hormonlarının etkilerine yeni bir ilgi göstermiştir.

salisilatlar

Daha yaygın olarak Aspirin olarak bilinen asetilsalisilik asidin kimyasal yapısı.

Bir fitohormon olan salisilik asit (SA), başlangıçta söğüt kabuğundan türetilmiştir ve o zamandan beri birçok türde tanımlanmıştır. Bitki bağışıklığında önemli bir oyuncudur , ancak rolü bilim adamları tarafından hala tam olarak anlaşılmamıştır. Bitki ve hayvan dokularında hastalık ve bağışıklık tepkilerinde yer alırlar. Birden fazla hayvan dokusunu etkilediği gösterilen salisilik asit bağlayıcı proteinlere (SABP'ler) sahiptirler. İzole edilen bileşiğin ilk keşfedilen tıbbi özellikleri, ağrı ve ateş yönetimiyle ilgiliydi. Ayrıca hücre proliferasyonunun baskılanmasında aktif rol oynarlar. Lenfoblastik lösemi ve diğer insan kanser hücrelerinde ölümü indükleme yeteneğine sahiptirler . Salisilatlardan elde edilen en yaygın ilaçlardan biri, anti-inflamatuar ve anti-piretik özelliklere sahip asetilsalisilik asit olarak da bilinen aspirindir .

mikrobiyal metabolitler

Mikroplar yaşam alanı ve besinler için rekabet eder. Bu koşullarda hayatta kalabilmek için birçok mikrop, rakip türlerin çoğalmasını önleyecek yetenekler geliştirmiştir. Mikroplar, antimikrobiyal ilaçların ana kaynağıdır. Streptomyces izolatları o kadar değerli bir antibiyotik kaynağı olmuştur ki, bunlara tıbbi küfler denilmiştir. Başka bir mikroba karşı savunma mekanizması olarak keşfedilen bir antibiyotiğin klasik örneği, 1928'de Penicillium mantarları ile kontamine olmuş bakteri kültürlerinde bulunan penisilindir .

Deniz omurgasızları

Deniz ortamları, yeni biyoaktif ajanlar için potansiyel kaynaklardır. 1950'lerde deniz omurgasızlarından keşfedilen arabinoz nükleozidleri , ilk kez riboz ve deoksiriboz dışındaki şeker gruplarının biyoaktif nükleozit yapılar üretebildiğini gösterdi. İlk deniz kaynaklı ilacın onaylandığı 2004 yılına kadar sürdü. Örneğin, Prialt olarak da bilinen koni salyangoz toksini zikonotid şiddetli nöropatik ağrıyı tedavi eder. Diğer bazı deniz kaynaklı ajanlar şu anda kanser, anti-inflamatuar kullanım ve ağrı gibi endikasyonlar için klinik deneylerde. Bu ajanların bir sınıfı, anti-kanser tedavisi olarak araştırılan briyostatin benzeri bileşiklerdir.

kimyasal çeşitlilik

Yukarıda bahsedildiği gibi, kombinatoryal kimya, yüksek verimli tarama ihtiyaçları için büyük tarama kitaplıklarının verimli bir şekilde oluşturulmasını sağlayan kilit bir teknolojiydi. Ancak şimdi, yirmi yıllık kombinatoryal kimyadan sonra, kimyasal sentezdeki artan verimliliğe rağmen, kurşun veya ilaç adaylarında herhangi bir artışa ulaşılmadığına dikkat çekildi. Bu, mevcut ilaçlara veya doğal ürünlere kıyasla kombinatoryal kimya ürünlerinin kimyasal özelliklerinin analizine yol açmıştır. Chemoinformatics bileşiklerin dağılımı olarak gösterilen konsept kimyasal çeşitliliği, kimyasal alan fizikokimyasal özelliklerine göre genellikle birleştirici kimya kütüphaneler ve doğal ürün arasındaki farkı açıklamak için kullanılır. Sentetik, kombinatoryal kütüphane bileşikleri sadece sınırlı ve oldukça düzgün bir kimyasal alanı kapsıyor gibi görünürken, mevcut ilaçlar ve özellikle doğal ürünler, kimyasal alana daha eşit bir şekilde dağılarak çok daha fazla kimyasal çeşitlilik sergiler. Kombinatoryal kimya kitaplıklarındaki doğal ürünler ve bileşikler arasındaki en belirgin farklar, kiral merkezlerin sayısı (doğal bileşiklerde çok daha yüksek), yapı sertliği (doğal bileşiklerde daha yüksek) ve aromatik kısım sayısıdır (kombinatoryal kimya kitaplıklarında daha yüksektir). Bu iki grup arasındaki diğer kimyasal farklılıklar, heteroatomların yapısını (doğal ürünlerde zenginleştirilmiş O ve N ve sentetik bileşiklerde daha sık bulunan S ve halojen atomları) ve ayrıca aromatik olmayan doymamışlık seviyesini (doğal ürünlerde daha yüksek) içerir. Hem yapı katılığı hem de kiralite , ilaç olarak bileşiklerin özgüllüğünü ve etkinliğini arttırdığı bilinen tıbbi kimyada yerleşik faktörler olduğundan, doğal ürünlerin potansiyel kurşun moleküller olarak günümüzün kombinatoryal kimya kitaplıklarına kıyasla daha uygun olduğu öne sürülmüştür.

Tarama

Doğal kaynaklardan yeni biyoaktif kimyasal varlıkların bulunması için iki ana yaklaşım mevcuttur.

İlki bazen materyalin rastgele toplanması ve taranması olarak adlandırılır, ancak toplama rastgele olmaktan uzaktır. Biyolojik (genellikle botanik) bilgi, umut vaat eden aileleri belirlemek için sıklıkla kullanılır. Bu yaklaşım etkilidir çünkü dünyanın biyoçeşitliliğinin yalnızca küçük bir kısmı şimdiye kadar farmasötik aktivite için test edilmiştir. Ayrıca, tür bakımından zengin bir çevrede yaşayan organizmalar, hayatta kalabilmek için savunma ve rekabet mekanizmaları geliştirmeye ihtiyaç duyarlar. Bu mekanizmalar, faydalı ilaçların geliştirilmesinde kullanılabilir.

Zengin ekosistemlerden bitki, hayvan ve mikrobiyal numunelerin toplanması, potansiyel olarak ilaç geliştirme sürecinde yararlanmaya değer yeni biyolojik aktivitelere yol açabilir. Bu stratejinin başarılı kullanımına bir örnek , 1960'larda başlayan Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından antitümör ajanların taranmasıdır . Paklitaksel , Pasifik porsuk ağacı Taxus brevifolia'dan tanımlanmıştır . Paklitaksel, daha önce tanımlanmamış bir mekanizma (mikrotübüllerin stabilizasyonu) ile anti-tümör aktivitesi gösterdi ve şimdi akciğer, meme ve yumurtalık kanserinin yanı sıra Kaposi sarkomunun tedavisinde klinik kullanım için onaylandı . 21. yüzyılın başlarında, Kabazitaksel (tarafından yapılan Sanofi , bir Fransız firması), bir başka göreceli taksol karşı etkili görülmüştür prostat kanseri de (örneğin bölünen hücrelerde birbirinden kromozom çekme mikrotübüllerin, oluşumunu engelleyerek çalışır nedeniyle de, kanser hücreleri gibi). Diğer örnekler şunlardır: 1. Camptotheca ( Kamptotesin · Topotesan · irinotekan · rubitekan · belotekan ); 2. Podophyllum ( Etoposide · Teniposide ); 3 A. Antrasiklinler ( Aklarubisin · Daunorubisin · Doksorubisin · Epirubisin · İdarubisin · Amrubisin · Pirarubisin · Valrubisin · Zorubisin ); 3b. Antrasenedionlar ( Mitoksantrone · Pixantrone ).

İkinci ana yaklaşım gerektirir Etnobotaniğin , toplumda bitkilerin genel kullanım çalışmayı ve Etnofarmakoloji , tıbbi kullanımları hakkında özel olarak odaklandığı Etnobotaniğin içindeki bir alanı.

Artemisinin , tatlı wormtree bir anti-sıtma ajanı Artemisia annua 200BC beri Çin tıbbında kullanılan, bir parçası olarak kullanılan bir ilaçtır kombinasyon tedavisinin multirezistan için Plasmodium falciparum .

yapısal açıklama

Kimyasal yapının aydınlatılması, yapısı ve kimyasal aktivitesi ile zaten bilinen bir kimyasal maddenin yeniden keşfedilmesini önlemek için kritik öneme sahiptir. Kütle spektrometrisi , iyonizasyondan sonra tek tek bileşiklerin kütle/yük oranlarına göre tanımlandığı bir yöntemdir. Kimyasal bileşikler doğada karışımlar halinde bulunur, bu nedenle sıvı kromatografisi ve kütle spektrometrisi (LC-MS) kombinasyonu genellikle tek tek kimyasalları ayırmak için kullanılır. Bilinen bileşikler için kütle spektrumlarının veritabanları mevcuttur ve bilinmeyen bir kütle spektrumuna bir yapı atamak için kullanılabilir. Nükleer manyetik rezonans spektroskopisi, doğal ürünlerin kimyasal yapılarını belirlemek için birincil tekniktir. NMR, yapıdaki tek tek hidrojen ve karbon atomları hakkında bilgi vererek, molekül mimarisinin ayrıntılı bir şekilde yeniden yapılandırılmasına olanak tanır.

Yeni İlaç Başvurusu

Amerika Birleşik Devletleri'nde amaçlanan kullanım için güvenli ve etkili olduğunu gösteren araştırma geçmişi boyunca kanıtlarla bir ilaç geliştirildiğinde, şirket ilacın ticarileştirilmesi ve kullanılabilir olması için bir başvuruda bulunabilir - Yeni İlaç Başvurusu (NDA) klinik uygulama için. NDA durumu, FDA'nın ilaç adayını onaylayıp onaylamama konusunda bir karara varması için ilaçla ilgili tüm gönderilen verileri incelemesini, güvenliği, etkinin özgüllüğünü ve dozların etkinliğini temel alarak sağlar.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

İlaç Keşif de Curlie