Hücresel farklılaşma - Cellular differentiation

Çeşitli doku tiplerine kök hücre farklılaşması.
Pro-osteoblast uyarısına maruz kalan üç hücre tipi (progenitör , osteoblast ve kondrosit ) için hücresel farklılaşmayı içeren hücre sayısı dağılımı .

Hücresel farklılaşma , bir hücrenin bir hücre türünden diğerine değiştiği süreçtir . Genellikle hücre daha özel bir türe dönüşür. Farklılaşma, çok hücreli bir organizmanın gelişimi sırasında, basit bir zigottan karmaşık bir doku ve hücre tipi sistemine dönüşürken birçok kez meydana gelir . Yetişkin kök hücreler bölünür ve doku onarımı ve normal hücre döngüsü sırasında tamamen farklılaşmış yavru hücreler oluştururken farklılaşma yetişkinlikte de devam eder . Antijen maruziyetine yanıt olarak bir miktar farklılaşma meydana gelir . Farklılaşma, bir hücrenin boyutunu, şeklini, zar potansiyelini , metabolik aktivitesini ve sinyallere tepkisini önemli ölçüde değiştirir . Bu değişiklikler büyük ölçüde gen ekspresyonundaki yüksek düzeyde kontrollü modifikasyonlardan kaynaklanmaktadır ve epigenetik çalışmasıdır . Birkaç istisna dışında, hücresel farklılaşma neredeyse hiçbir zaman DNA dizisinin kendisinde bir değişiklik içermez. Metabolik kompozisyon, kök hücrelerin, farklılaşma üzerine seviyeleri azalan, yüksek oranda doymamış yapılara sahip bol metabolitler ile karakterize edildiği yerlerde oldukça çarpıcı biçimde değişse de. Bu nedenle, farklı hücreler aynı genoma sahip olmalarına rağmen çok farklı fiziksel özelliklere sahip olabilirler .

Terminal farklılaşması olarak bilinen özel bir farklılaşma türü, örneğin omurgalı sinir sistemi, çizgili kas, epidermis ve bağırsak gibi bazı dokularda önemlidir. Terminal farklılaşması sırasında, önceden hücre bölünmesi yeteneğine sahip bir öncü hücre, hücre döngüsünü kalıcı olarak terk eder, hücre döngüsü mekanizmasını bozar ve genellikle hücrenin nihai fonksiyonunun karakteristiği olan bir dizi gen ifade eder (örneğin, bir kas hücresi için miyozin ve aktin). Hücrenin kapasitesi ve işlevleri daha fazla değişikliğe uğrarsa, terminal farklılaşmasından sonra farklılaşma devam edebilir.

Bölünen hücreler arasında , hücrenin diğer hücre tiplerine farklılaşma yeteneği olan çok sayıda hücre gücü seviyesi vardır. Daha büyük bir potens, türetilebilecek daha fazla sayıda hücre tipini gösterir. Plasenta dokusu da dahil olmak üzere tüm hücre tiplerine farklılaşabilen bir hücre, totipotent olarak bilinir . Memelilerde sadece zigot ve ardından gelen blastomerler totipotent iken bitkilerde birçok farklılaşmış hücre basit laboratuvar teknikleriyle totipotent hale gelebilir. Yetişkin organizmanın tüm hücre tiplerine farklılaşabilen bir hücre, pluripotent olarak bilinir . Bu tür hücrelere yüksek bitkilerde meristematik hücreler ve hayvanlarda embriyonik kök hücreler denir , ancak bazı gruplar yetişkin pluripotent hücrelerin varlığını rapor eder. Dört transkripsiyon faktörünün Oct4 , Sox2 , c-Myc ve Klf4'ün ( Yamanaka faktörleri ) viral olarak indüklenen ekspresyonu, yetişkin fibroblastlardan pluripotent (iPS) hücreler oluşturmak için yeterlidir . Çok potansiyelli bir hücre, birden fazla farklı, ancak yakından ilişkili hücre tipine farklılaşabilen bir hücredir. Oligopotent hücreler , multipotent hücrelerden daha kısıtlıdır, ancak yine de birkaç yakından ilişkili hücre tipine farklılaşabilir. Son olarak, unipotent hücreler yalnızca bir hücre tipine farklılaşabilir, ancak kendini yenileme yeteneğine sahiptir. Gelen sitopatoloji , hücresel farklılaşma düzeyi bir ölçüsü olarak kullanılır kanser ilerlemesinde. " Derece ", bir tümördeki bir hücrenin ne kadar farklılaştığının bir göstergesidir.

Memeli hücre tipleri

Memeli vücudunu üç temel hücre kategorisi oluşturur: germ hücreleri , somatik hücreler ve kök hücreler . Yetişkin bir insandaki yaklaşık 37.2 trilyon (3.72x10 13 ) hücrenin her biri, tamamen farklılaşmış durumda çekirdek içermeyen kırmızı kan hücreleri gibi belirli hücre türleri dışında , genomun kendi kopyasına veya kopyalarına sahiptir . Çoğu hücre diploiddir ; her kromozomun iki kopyası vardır . Somatik hücreler olarak adlandırılan bu tür hücreler, deri ve kas hücreleri gibi insan vücudunun çoğunu oluşturur. Hücreler, farklı işlevler için uzmanlaşmak için farklılaşır.

Germ hattı hücreleri, gametlere ( yumurta ve sperm) yol açan herhangi bir hücre dizisidir ve bu nedenle nesiller boyunca süreklidir. Kök hücreler ise süresiz bölünebilme ve özelleşmiş hücrelere yol açabilme özelliğine sahiptir. Bunlar en iyi normal insan gelişimi bağlamında tanımlanır.

Gelişim, bir spermin bir yumurtayı döllemesi ve tüm organizmayı oluşturma potansiyeline sahip tek bir hücre oluşturmasıyla başlar. Döllenmeden sonraki ilk saatlerde bu hücre birbirinin aynısı hücrelere bölünür. İnsanlarda, döllenmeden yaklaşık dört gün sonra ve birkaç hücre bölünmesi döngüsünden sonra, bu hücreler uzmanlaşmaya başlar ve blastosist adı verilen içi boş bir hücre küresi oluşturur . Blastosistin bir dış hücre tabakası vardır ve bu içi boş kürenin içinde, iç hücre kütlesi adı verilen bir hücre kümesi vardır . İç hücre kütlesinin hücreleri, insan vücudunun neredeyse tüm dokularını oluşturmaya devam eder. İç hücre kütlesinin hücreleri, insan vücudunda bulunan hemen hemen her hücre tipini oluşturabilmelerine rağmen, bir organizma oluşturamazlar. Bu hücreler pluripotent olarak adlandırılır .

Pluripotent kök hücreler, daha sonra fonksiyonel hücrelere yol açan multipotent progenitör hücrelerde daha fazla uzmanlaşmaya tabi tutulur . Kök ve progenitör hücre örnekleri şunları içerir:

Dört amino asitlerden oluşan hücre yapışma molekülleri tarafından yönlendirilen bir yol arginin , glisin , asparagin , ve serin , hücresel blastomerli olarak oluşturulur farklılaşmasına tek katmanlı gelen blastulanın üç birincil üreme hücrelerinin tabakaları , yani memelilerde ektoderm , mezoderm ve endoderm (proksimal (iç en uzak (dış doğru sıralanmış olarak))). Ektoderm deriyi ve sinir sistemini, mezoderm kemikleri ve kas dokusunu, endoderm ise iç organ dokularını oluşturur.

farklılaşma

Bir liposarkom olarak tanımlanamayan (resmin sol kenarı) ve farklılaşmış bir bileşen ( lipoblastlar ve artmış vaskülarite (resmin sağı) ile) olarak tanımlanamayan bir miktar farklılaşma gösteren bir liposarkomun mikrografı . Tamamen farklılaşmış (morfolojik olarak iyi huylu) yağ dokusu (görüntünün merkezi) az sayıda kan damarına sahiptir. H&E lekesi .

Farklılaşma veya entegrasyon, genellikle solucanlar ve amfibiler gibi daha temel yaşam formlarında görülen, kısmen veya terminal olarak farklılaşmış bir hücrenin genellikle yenilenme sürecinin bir parçası olarak daha önceki bir gelişim aşamasına döndüğü hücresel bir süreçtir. Farklılaşma, bitkilerde de meydana gelir. Hücre kültüründeki hücreler, protein ekspresyonu veya şekil değiştirme gibi orijinal olarak sahip oldukları özellikleri kaybedebilir. Bu süreç aynı zamanda farklılaşma olarak da adlandırılır.

Bazıları farklılaşmanın kanserle sonuçlanan normal gelişim döngüsünün bir sapması olduğuna inanırken, diğerleri bunun evrimin bir sonucu olarak bir noktada insanlar tarafından kaybedilen bağışıklık tepkisinin doğal bir parçası olduğuna inanıyor.

Küçük moleküllü bir adlandırılan reversine , bir purin analogu olarak farklılaşma bozukluğunun neden olduğu kanıtlanmıştır keşfedilmiştir miyotüp . Bu farklılaşmamış hücreler daha sonra osteoblastlara ve adipositlere yeniden farklılaşabilir .

Yetişkin somatik hücreleri totipotens veya pluripotense döndürmek için kullanılan birkaç yöntemi gösteren diyagram.

mekanizmalar

Hücresel farklılaşma mekanizmaları.

Bir organizmadaki her özel hücre tipi , o türün genomunu oluşturan tüm genlerin bir alt kümesini ifade eder . Her hücre tipi, kendi özel düzenlenmiş gen ekspresyonu modeli ile tanımlanır . Dolayısıyla hücre farklılaşması, bir hücrenin bir hücre tipinden diğerine geçişidir ve bir gen ekspresyonu modelinden diğerine geçişi içerir. Gelişim sırasında hücresel farklılaşma, bir gen düzenleyici ağın sonucu olarak anlaşılabilir . Düzenleyici bir gen ve onun cis düzenleyici modülleri, bir gen düzenleyici ağdaki düğümlerdir; ağda başka bir yerde girdi alırlar ve çıktı oluştururlar. Sistem biyolojisi gelişim biyolojisi yaklaşım gelişimsel mekanizmaları öngörülebilir desenleri (üretmek için nasıl etkileşimde soruşturma önemini vurgulamaktadır morfogenezisi ). Ancak, son zamanlarda alternatif bir görüş önerilmiştir. Stokastik gen ekspresyonuna dayanan hücresel farklılaşma, hücreler arasında meydana gelen Darwinci seçici sürecin sonucudur. Bu çerçevede protein ve gen ağları, hücresel süreçlerin nedeni değil, sonucudur.

Ana sinyal iletim yollarına genel bir bakış.

Birlikte evrimsel korunan molekül işlemler Bu anahtarları altında yatan selüler mekanizmaların katılan, içinde hayvan türleri bu iyi karakterize çok farklı genin düzenleyici mekanizmalardan bir bakteri ve hatta hayvanların yakın olanlardan tek hücreli akrabalarına . Spesifik olarak, hayvanlarda hücre farklılaşması , düzenleyici proteinlerin ve güçlendirici DNA dizilerinin biyomoleküler kondensatlarına büyük ölçüde bağlıdır .

Hücresel farklılaşma genellikle hücre sinyali ile kontrol edilir . Hücre farklılaşmasının kontrolü sırasında hücreden hücreye bilgi ileten sinyal moleküllerinin çoğuna büyüme faktörleri denir . Spesifik sinyal iletim yollarının ayrıntıları değişse de, bu yollar genellikle aşağıdaki genel adımları paylaşır. Bir hücre tarafından üretilen bir ligand, başka bir hücrenin hücre dışı bölgesindeki bir reseptöre bağlanarak reseptörde konformasyonel bir değişikliğe neden olur. Reseptörün sitoplazmik alanının şekli değişir ve reseptör enzimatik aktivite kazanır. Reseptör daha sonra diğer proteinleri fosforile eden reaksiyonları katalize ederek onları aktive eder. Bir dizi fosforilasyon reaksiyonu sonunda uykuda olan bir transkripsiyon faktörünü veya hücre iskeleti proteinini aktive ederek hedef hücrede farklılaşma sürecine katkıda bulunur. Hücreler ve dokular, yeterlilik, dış sinyallere cevap verme yetenekleri bakımından farklılık gösterebilir.

Sinyal indüksiyonu , bir hücre veya dokunun gelişimsel kaderini etkilemek için başka bir hücre veya dokuya sinyal verdiği sinyal olaylarının basamaklarını ifade eder . Yamamoto ve Jeffery, indüksiyonun çarpıcı bir örneği olan mağara ve yüzeyde yaşayan balıklarda göz oluşumunda merceğin rolünü araştırdı. Karşılıklı nakiller yoluyla, Yamamoto ve Jeffery, yüzey balıklarının mercek keseciğinin, mağarada ve yüzeyde yaşayan balıklarda gözün diğer kısımlarının gelişmesine neden olabileceğini, mağarada yaşayan balıkların mercek keseciğinin yapamayacağını buldu.

Diğer önemli mekanizmalar, asimetrik hücre bölünmeleri kategorisine girer , farklı gelişim kaderleri olan yavru hücrelere yol açan bölünmeler. Asimetrik hücre bölünmeleri, asimetrik olarak ifade edilen maternal sitoplazmik determinantlar veya sinyalleşme nedeniyle meydana gelebilir . Önceki mekanizmada, ana hücrede düzenleyici moleküllerin eşit olmayan dağılımı nedeniyle sitokinez sırasında farklı yavru hücreler oluşturulur ; her yavru hücrenin miras aldığı farklı sitoplazma, her yavru hücre için farklı bir farklılaşma modeliyle sonuçlanır. Asimetrik bölümlerle desen oluşumunun iyi çalışılmış bir örneği, Drosophila'daki vücut ekseni desenidir . RNA molekülleri, önemli bir hücre içi farklılaşma kontrol sinyali türüdür. Asimetrik hücre bölünmelerinin moleküler ve genetik temeli, tek hücreli organizmaların çok hücreli organizmalara nasıl evrimleşebileceğini incelemek için bir model sistem olan Volvox cinsinin yeşil alglerinde de incelenmiştir . Gelen Volvox carteri , asimetrik bir 32 hücreli embriyonun bölünmenin ön yarımkürede 16 hücreleri, her bir üretim büyük ve bir küçük yavru hücre. Tüm hücre bölünmelerinin sonunda hücrenin boyutu, özel bir germ veya somatik hücre olup olmadığını belirler.

epigenetik kontrol

Hücre tipinden bağımsız olarak her hücre aynı genoma sahip olduğundan , hücre tipinin belirlenmesi gen ekspresyonu düzeyinde gerçekleşmelidir . Birlikte gen ekspresyonunun düzenlenmesi yoluyla oluşabilir cis ve trans-düzenleyici elementler , bir genin dahil olmak üzere promotör ve arttırıcılar , sorun bu ekspresyon paterni çok sayıda kuşak üzerinde muhafaza edilir nasıl ortaya çıkar hücre bölünmesi . Anlaşıldığı üzere , epigenetik süreçler bir kök, progenitör veya olgun hücre kaderini benimseme kararını düzenlemede çok önemli bir rol oynamaktadır. Bu bölüm öncelikle memeli kök hücrelerine odaklanacaktır .

Sistem biyolojisinde ve gen düzenleyici ağların matematiksel modellemesinde, hücre kaderi belirlemesinin, çekici-yakınsama (çekici bir denge noktası, limit döngüsü veya garip çekici olabilir ) veya salınım gibi belirli dinamikleri sergilediği tahmin edilmektedir .

Epigenetik kontrolün önemi

Sorulabilecek ilk soru, hücre kaderinin belirlenmesinde epigenetik süreçlerin rolünün kapsamı ve karmaşıklığıdır. Bu soruya net bir cevap Lister R, ve arkadaşlarının 2011 tarihli makalesinde görülebilir . insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerde anormal epigenomik programlama üzerine . Uyarılmış pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler), pluripotent özelliklerinde embriyonik kök hücreleri taklit ettiği düşünüldüğünden , aralarında birkaç epigenetik farklılık olmalıdır. Bu öngörüyü test etmek için yazarlar , birkaç insan embriyonik kök hücresinde (ESC), iPSC ve progenitör hücre dizilerinde DNA metilasyon paternlerinin tam genom profilini çıkardılar.

Dişi yağ hücreleri, akciğer fibroblastları ve sünnet derisi fibroblastları, OCT4 , SOX2 , KLF4 ve MYC genleri ile indüklenmiş pluripotent duruma yeniden programlandı . ESC'lerde, iPSC'lerde, somatik hücrelerde DNA metilasyon kalıpları karşılaştırıldı. Lister R, et al. embriyonik ve uyarılmış pluripotent hücreler arasında metilasyon seviyelerinde önemli benzerlik gözlemlendi. ESC'ler ve iPSC'lerdeki CG dinükleotitlerinin yaklaşık %80'i metillendi, aynı şey somatik hücrelerdeki CG dinükleotitlerinin yalnızca %60'ı için geçerliydi. Ek olarak, somatik hücreler, CG olmayan dinükleotidlerde minimal düzeyde sitozin metilasyonuna sahipken, uyarılmış pluripotent hücreler, embriyonik kök hücrelerle benzer metilasyon seviyelerine, %0.5 ila 1.5 arasında sahipti. Bu nedenle, ilgili transkripsiyonel aktiviteleriyle tutarlı olarak, DNA metilasyon kalıpları, en azından genomik düzeyde, ESC'ler ve iPSC'ler arasında benzerdir.

Bununla birlikte, metilasyon modellerini daha yakından inceledikten sonra, yazarlar en az bir ES veya iPS hücre hattı arasında 1175 farklı CG dinükleotit metilasyon bölgesi keşfettiler. Bu diferansiyel metilasyon bölgeleri ile orijinal somatik hücrelerdeki sitozin metilasyon bölgeleri karşılaştırıldığında, diferansiyel olarak metillenmiş bölgelerin %44-49'u ilgili progenitör somatik hücrelerin metilasyon modellerini yansıtırken, bu bölgelerin %51-56'sı her iki progenitörden farklıydı. ve embriyonik hücre hatları. iPSC hatlarının in vitro kaynaklı farklılaşması, hiper ve hipo-metillenmiş diferansiyel olarak metillenmiş bölgelerin sırasıyla %88 ve %46 iletimini gördü.

Bu çalışmadan iki sonuç kolayca anlaşılmaktadır. İlk olarak, uyarılmış pluripotent ve embriyonik kök hücreler arasındaki benzer sitozin metilasyon düzeylerinden görüldüğü gibi, epigenetik süreçler, ilgili transkripsiyon modelleriyle tutarlı olarak, hücre kaderinin belirlenmesinde yoğun bir şekilde yer alır . İkincisi, yeniden programlama (ve buna bağlı olarak, farklılaşma) mekanizmaları çok karmaşıktır ve ES ve iPS hücre hatları arasındaki önemli sayıda diferansiyel olarak metillenmiş bölge tarafından görüldüğü gibi kolayca kopyalanamaz. Artık bu iki nokta tespit edildiğine göre, hücresel farklılaşmayı düzenlediği düşünülen bazı epigenetik mekanizmaları inceleyebiliriz.

Epigenetik düzenleme mekanizmaları

Öncü faktörler (Ekim4, Sox2, Nanog)

Üç transkripsiyon faktörü, OCT4, SOX2 ve NANOG - ilk ikisi indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) yeniden programlamasında, Klf4 ve c-Myc ile birlikte kullanılır - farklılaşmamış embriyonik kök hücrelerde yüksek oranda eksprese edilir ve idame için gereklidir. onların pluripotensi . Bunu, hedef genlerin transkripsiyonunu kısıtlamak veya izin vermek için histon modifikasyonu ve DNA metilasyonu gibi kromatin yapısındaki değişiklikler yoluyla başardıkları düşünülmektedir. Yüksek düzeyde ifade edilseler de, bunların seviyeleri pluripotensi korumak için kesin bir denge gerektirir; bunun bozulması, gen ekspresyon seviyelerinin nasıl değiştiğine bağlı olarak farklı soylara doğru farklılaşmayı teşvik edecektir. Oct-4 ve SOX2 seviyelerinin diferansiyel düzenlemesinin, germ tabakası kaderi seçiminden önce geldiği gösterilmiştir. Artan Oct4 seviyeleri ve azalan Sox2 seviyeleri, bir mezendodermal kaderi teşvik eder ve Oct4, nöral ektodermal kader ile ilişkili genleri aktif olarak bastırır . Benzer şekilde, Artan Sox2 seviyeleri ve azalan Oct4 seviyeleri, bir nöral ektodermal kadere doğru farklılaşmayı teşvik ederken, Sox2 bir mezendodermal kadere doğru farklılaşmayı inhibe eder. Soy hücrelerinin farklılaşmasından bağımsız olarak, NANOG'un baskılanması, farklılaşma için gerekli bir ön koşul olarak tanımlanmıştır.

Polycomb baskılayıcı kompleks (PRC2)

Aleminde gen susturma , Polycomb kompleksi 2 baskıcı , iki sınıfının bir Polycomb grubu proteinlerinin (PDR) ailesi, di- ve tri-metilasyonu katalize histon H3 lisin 27 (H3K27me2 / me3). H3K27me2/3 etiketli nükleozoma bağlanarak, PRC1 (aynı zamanda bir PcG ailesi proteinleri kompleksi), lizin 119'da (H2AK119Ub1) histon H2A'nın mono-ubikuitinilasyonunu katalize eder, RNA polimeraz II aktivitesini bloke eder ve transkripsiyonel baskılama ile sonuçlanır. PcG nakavt ES hücreleri, üç germ katmanına verimli bir şekilde farklılaşmaz ve PRC1 ve PRC2 genlerinin silinmesi, soy bağlantılı genlerin ekspresyonunun artmasına ve programlanmamış farklılaşmaya yol açar. Muhtemelen, PcG kompleksleri, farklılaşmayı ve gelişmeyi teşvik eden genleri transkripsiyonel olarak baskılamaktan sorumludur.

Tritoraks grubu proteinleri (TrxG)

Alternatif olarak, farklılaşma sinyallerinin alınması üzerine PcG proteinleri, pluripotens transkripsiyon faktörlerinin promotörlerine alınır. PcG eksikliği olan ES hücreleri farklılaşmaya başlayabilir ancak farklılaşmış fenotipi sürdüremez. Eş zamanlı olarak, farklılaşma ve gelişmeyi teşvik eden genler, Trithorax grubu (TrxG) kromatin düzenleyicileri tarafından aktive edilir ve baskılarını kaybeder. TrxG proteinleri, histon H3 lisin 4'ün ( H3K4me3 ) trimetilasyonunu katalize ettikleri ve histon asetilasyonu yoluyla gen aktivasyonunu teşvik ettikleri yüksek transkripsiyonel aktiviteye sahip bölgelerde toplanır . PcG ve TrxG kompleksleri, doğrudan rekabete girer ve fonksiyonel olarak antagonistik oldukları düşünülür, farklılaşma ve gelişmeyi teşvik eden lokuslar "iki değerli alan" olarak adlandırılır ve bu genleri hızlı indüksiyon veya baskıya duyarlı hale getirir.

DNA metilasyonu

Gen ekspresyonunun düzenlenmesi ayrıca , CpG dinükleotidlerindeki sitozin kalıntılarının DNA metiltransferaz aracılı metilasyonunun, DNA erişilebilirliğini kontrol ederek kalıtsal baskıyı sürdürdüğü DNA metilasyonu yoluyla elde edilir . Embriyonik kök hücrelerdeki CpG bölgelerinin çoğu metillenmemiştir ve H3K4me3 taşıyan nükleozomlarla ilişkili görünmektedir. Farklılaşma üzerine, OCT4 ve NANOG dahil olmak üzere az sayıda gen metillenir ve daha fazla ekspresyonunu önlemek için promotörleri bastırılır. Tutarlı bir şekilde, DNA metilasyonu eksikliği olan embriyonik kök hücreler , in vitro farklılaşma üzerine hızla apoptoza girer .

nükleozom konumlandırma

Da DNA dizisi, bir organizmanın çoğu hücrenin aynıdır, transkripsiyon faktörlerinin bağlanması, desen ve mukabil gen ekspresyonu farklıdır. Büyük ölçüde, transkripsiyon faktörü bağlanmasındaki farklılıklar, histon modifikasyonu ve/veya öncü faktörler yoluyla bağlanma bölgelerinin kromatin erişilebilirliği ile belirlenir . Özellikle, bir nükleozomun belirli bir genomik bağlanma bölgesini kapsayıp kapsamadığını bilmek önemlidir . Bu, bir kromatin immünopresipitasyon (ChIP) tahlili kullanılarak belirlenebilir.

Histon asetilasyonu ve metilasyonu

DNA-nükleozom etkileşimleri iki durumla karakterize edilir: ya nükleozomlar tarafından sıkıca bağlı ve transkripsiyonel olarak aktif olmayan, heterokromatin olarak adlandırılır veya gevşek bağlı ve genellikle, ancak her zaman değil, transkripsiyonel olarak aktif, ökromatin olarak adlandırılır . Histon metilasyonu ve asetilasyonunun epigenetik süreçleri ve bunların ters demetilasyonu ve deasetilasyonu bu değişiklikleri temel olarak açıklar. Asetilasyon ve deasetilasyonun etkileri daha öngörülebilir. Bir asetil grubu , sırasıyla histon asetiltransferazlar veya histon deakteylazlar olarak adlandırılan enzimler tarafından histonlardaki pozitif yüklü Lizin kalıntılarına eklenir veya bunlardan çıkarılır . Asetil grubu, Lizin'in negatif yüklü DNA omurgası ile ilişkisini engeller. Metilasyon, ne metilasyon ne de demetilasyon, gen aktivasyonu veya baskılanması ile tutarlı bir şekilde ilişkili olmadığı için basit değildir. Bununla birlikte, belirli metilasyonların genleri aktive ettiği veya bastırdığı tekrar tekrar gösterilmiştir. Histon 3 (H3K4Me3) üzerindeki lizin 4'ün trimetilasyonu gen aktivasyonu ile ilişkilidir, oysa histon 3 üzerindeki lizin 27'nin trimetilasyonu genleri baskılar.

Kök hücrelerde

Farklılaşma sırasında kök hücreler gen ekspresyon profillerini değiştirir. Son çalışmalar, bu işlem sırasında nükleozom konumlandırma ve histon modifikasyonları için bir rol üstlendi. Bu sürecin iki bileşeni vardır: embriyonik kök hücre (ESC) genlerinin ifadesinin kapatılması ve hücre kaderi genlerinin aktivasyonu. Lizin spesifik demetilaz 1'in ( KDM1A ), pluripotens genlerinin güçlendirici bölgelerinin kullanımını önlediği ve böylece onların transkripsiyonunu inhibe ettiği düşünülmektedir. Mi-2/NuRD kompleksi (nükleozom yeniden şekillenmesi ve histon deasetilaz) kompleksi ile etkileşime girerek , metilasyon ve asetilasyonun ayrı ve birbirini dışlayan değil, iç içe geçmiş süreçler olduğu bir örnek verir.

Epigenetik kontrolde sinyalleşmenin rolü

Sorulacak son bir soru, hücre sinyalleşmesinin farklılaşmayı yöneten epigenetik süreçleri etkilemedeki rolüyle ilgilidir . Farklı transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu veya baskılanması yoluyla gen ifadesinde değişikliklere yol açabileceği gibi, dışsal sinyalleşmenin de epigenetik yeniden şekillenmeye yol açabileceğini düşünmek makul olacağından, böyle bir rol mevcut olmalıdır. Epigenomu etkileyen spesifik sinyallerle ilgili çok az doğrudan veri mevcuttur ve konuyla ilgili mevcut bilgilerin çoğu, epigenetik yeniden yapılanmanın makul aday düzenleyicileri hakkındaki spekülasyonlardan oluşmaktadır. İlk önce hem embriyonik kök hücrelerin hem de farklılaşmış soylarının indüksiyonu ve korunmasında yer aldığı düşünülen birkaç büyük adayı tartışacağız ve ardından epigenetik değişimdeki rolü için daha doğrudan kanıtların bulunduğu spesifik sinyal yollarının bir örneğine döneceğiz.

İlk ana aday Wnt sinyal yoludur . Wnt yolu, farklılaşmanın tüm aşamalarında yer alır ve Wnt3a ligandı, uyarılmış pluripotent kök hücrelerin üretiminde c-Myc'nin aşırı ekspresyonunun yerini alabilir. Öte yandan, Wnt sinyal yolunun bir bileşeni olan β-katenin'in bozulması , nöral progenitörlerin proliferasyonunun azalmasına yol açar.

Büyüme faktörleri , hücresel farklılaşmanın epigenetik düzenleyicilerinin ikinci ana aday grubunu oluşturur. Bu morfojenler gelişim için çok önemlidir ve kemik morfogenetik proteinlerini , dönüştürücü büyüme faktörlerini (TGF'ler) ve fibroblast büyüme faktörlerini (FGF'ler) içerir. TGF'lerin ve FGF'lerin, Smad proteinlerine aşağı akış sinyali vererek OCT4 , SOX2 ve NANOG ekspresyonunu sürdürdüğü gösterilmiştir . Büyüme faktörlerinin tükenmesi, ESC'lerin farklılaşmasını teşvik ederken, iki değerli kromatinli genler, transkripsiyonlarında daha kısıtlayıcı veya izin verici hale gelebilir.

Diğer birkaç sinyal yolu da birincil adaylar olarak kabul edilir. Sitokin lösemi inhibitör faktörleri , fare ESC'lerinin farklılaşmamış bir durumda korunması ile ilişkilidir. Bu, fare ESC pluripotensinin korunması için gerekli ve yeterli olduğu gösterilen Jak-STAT3 yolunun aktivasyonu ile elde edilir. Retinoik asit , insan ve fare ESC'lerinin farklılaşmasını indükleyebilir ve Notch sinyali , kök hücrelerin çoğalmasında ve kendi kendini yenilemesinde rol oynar . Son olarak, Sonic hedgehog , bir morfojen rolüne ek olarak, embriyonik kök hücre farklılaşmasını ve somatik kök hücrelerin kendi kendini yenilemesini destekler.

Sorun, elbette, bu sinyal yollarının adaylığının, öncelikle gelişim ve hücresel farklılaşmadaki rolleri temelinde çıkarılmasıdır. Hücresel farklılaşmayı sağlamak için epigenetik düzenleme gerekli olsa da, bu süreç için kesinlikle yeterli değiller. Transkripsiyon faktörlerinin modifikasyonu yoluyla gen ekspresyonunun doğrudan modülasyonu, orijinal çevresel sinyallerin yokluğunda bile devam edebilen kalıtsal epigenetik değişikliklerden ayırt edilmesi gereken önemli bir rol oynar. Şu anda, hücre kaderini değiştiren epigenetik değişikliklere yol açan sinyal yollarının yalnızca birkaç örneği mevcuttur ve bunlardan birine odaklanacağız.

Shh (Sonic hedgehog) ifadesi , H3K27me3'ü tanıyan PcG kompleksinin bir bileşeni olan BMI1 üretimini düzenler . Gibi bu bir, Gli-bağımlı bir şekilde meydana gelir GN1 ve Gli2 aşağı doğru efektör olan kirpi sinyal yolunun . Kültürde, Bmi1, Kirpi yolunun insan meme kök hücresinin kendi kendini yenilemesini destekleme yeteneğine aracılık eder. Hem insanlarda hem de farelerde araştırmacılar, Bmi1'in çoğalan olgunlaşmamış serebellar granül hücre öncülerinde yüksek oranda eksprese edildiğini gösterdi. Bmi1 farelerde etkisiz hale getirildiğinde, serebellar gelişimde bozulma meydana geldi ve bu da motor kontrol ve davranışta anormallikler ile birlikte doğum sonrası beyin kütlesinde önemli azalmalara yol açtı. Ayrı bir çalışma, Bmi boş farelerde artan astrosit proliferasyonu ile birlikte nöral kök hücre proliferasyonunda önemli bir azalma olduğunu gösterdi.

Embriyogenez sırasında alternatif bir hücresel farklılaşma modeli, konum bilgisinin, Embriyonik farklılaşma dalgaları kullanılarak hücre iskeleti tarafından mekanik sinyallemeye dayanmasıdır . Mekanik sinyal daha sonra, farklı gen ekspresyonu ile sonuçlanmak üzere (Wnt gibi spesifik moleküllerin bir parçası olduğu) sinyal transdüksiyon sistemleri aracılığıyla epigenetik olarak dönüştürülür.

Özetle, memelilerde hücre kaderinin epigenetik kontrolünde sinyallemenin rolü büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak bu tür mekanizmaların muhtemel varlığını gösteren farklı örnekler mevcuttur.

Matris esnekliğinin etkisi

Çeşitli dokuları yenileme amacını yerine getirmek için yetişkin gövdelerin nişlerinden göç ettiği, yeni hücre dışı matrislere (ECM) yapıştığı ve farklılaştığı bilinmektedir. Bu mikro ortamların sünekliği, farklı doku tiplerine özgüdür. Beyin, kas ve kemik dokularını çevreleyen ECM, yumuşaktan serte kadar değişir. Kök hücrelerin bu hücre tiplerine transdüksiyonu, yalnızca kemokin ipuçları ve hücreden hücreye sinyalleşme ile yönlendirilmez. Mikro-ortamın esnekliği ayrıca mezenkimal kök hücrelerin (kemik iliğinden kaynaklanan MKH'ler) farklılaşmasını da etkileyebilir. MSC'ler beyin, kas ve kemik ECM'si ile aynı sertlikteki substratlar üzerine yerleştirildiğinde, MSC'ler ilgili hücrenin özelliklerini alır. türleri. Matris algılama, hücrenin, matrisi deforme etmek için hangi kuvvetin gerekli olduğu konusunda bilgilendirilmek üzere bir sinyal üretmesi için hücresel bir mekanik dönüştürücüyü tetikleyen fokal yapışmalarda matrise karşı çekmesini gerektirir. MSC'lerde matris esnekliğine dayalı soy spesifikasyonundaki kilit oyuncuları belirlemek için farklı matris mikro ortamları taklit edildi. Bu deneylerden, MSC'lerin fokal yapışmalarının, matris elastikiyetinin farklılıklarını algılayan hücresel mekanik-dönüştürücü olduğu sonucuna varıldı. Kas dışı miyozin IIa-c izoformları, hücrede erken bağlanma belirteçlerinin sinyalleşmesine yol açan kuvvetleri üretir. Kas dışı miyozin IIa, kas dışı miyozin IIc'ye en az artan kuvveti üretir. Hücrede ayrıca blebistatin gibi kas dışı miyozin II'yi inhibe eden faktörler de vardır . Bu, hücreyi çevreleyen matrise etkili bir şekilde kör yapar. Araştırmacılar, yayılma faktörleri kullanmadan yumuşak bir matris sağlayarak HEK 239 hücrelerinde kök hücre benzeri özellikleri indüklemede bir miktar başarı elde ettiler. Kök hücre özellikleri, hücrelerin aktin ağındaki gerilimle bağlantılı görünüyor. Matriks kaynaklı farklılaşma için tanımlanmış bir mekanizma, mekanik gerilmeye yanıt olarak kromatini yeniden şekillendiren gerilim kaynaklı proteinlerdir. RhoA yolu da bu süreçte yer alır.

evrimsel tarih

Bir milyar yaşındaki, muhtemel holozoan , protist , Bicellum brasieri farklılaşmış evrimi iki hücre tipleri, gösterileriyle multicellularity mutlaka muhtemelen ama, hayvan soyları, en az 1 milyar yıl önce meydana gelen ve muhtemelen ağırlıklı olarak tatlı su gölleri ziyade okyanustan daha.

Ayrıca bakınız

Referanslar